geht hier was

 
Ad hoc announcement pursuant to Art. 53 LR  
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Relief  Reports  that  its  U.S.  Collaboration  Partner  has  Announced  the  U.S.  Food
and Drug Administration has Denied Breakthrough Designation for Aviptadil  

Geneva, Switzerland, November 24, 2021 – RELIEF THERAPEUTICS Holding SA (SIX: RLF, OTCQB: RLFTF,
RLFTY)  (“Relief”),  a  biopharmaceutical  company  seeking  to  provide  patients  therapeutic  relief  from
serious  diseases  with  high  unmet  need,  reported  today  that  the  parent  company  of  its  collaboration
partner, NRx Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: NRXP) (“NRx”), has issued a CEO Update announcing that the
U.S.  Food  and  Drug  Administration  (“FDA”)  has  denied  Breakthrough  Therapy  Designation  (“BTD”)  for
aviptadil. NRx noted that BTD is not required for drug approval or emergency use authorization, but can
afford faster review times, the ability to submit a rolling application, and dedicated FDA review personnel
who may interact more frequently with the sponsor. Additionally, according to the CEO Update, the FDA
has already granted priority and rolling review as part of the Fast Track Designation awarded in July 2020.
Therefore, the denial does not impede NRx’s ability to seek drug approval, although it does identify areas
where NRx needs to seek better scientific alignment with the FDA. The related NRx CEO Update can be
accessed through the following link.

ABOUT RELIEF
Relief  focuses  primarily  on  clinical-stage  programs  based  on molecules with  a  history  of  clinical  testing
and use in human patients or a strong scientific rationale. Relief’s lead drug candidate, RLF-100™
(aviptadil), a synthetic form of Vasoactive Intestinal Peptide (VIP), is in late-stage clinical testing in the U.S.
for the treatment of respiratory deficiency due to COVID-19. As part of its pipeline diversification strategy,
in March 2021, Relief entered into a Collaboration and License Agreement with Acer Therapeutics for the
worldwide development and commercialization of ACER-001. ACER-001 is a taste-masked and immediate
release proprietary powder formulation of sodium phenylbutyrate (NaPB) for the treatment of Urea Cycle
Disorders  and  Maple  Syrup  Urine  Disease.  In  addition,  Relief's  recently  completed  acquisitions  of  APR
Applied Pharma Research SA and AdVita Lifescience GmbH, bring to Relief a diverse pipeline of marketed
and development-stage programs.

RELIEF THERAPEUTICS Holding SA is listed on the SIX Swiss Exchange under the symbol RLF and quoted in
the  U.S.  on  OTCQB  under  the  symbol  RLFTF.    For  more  information,  visit  www.relieftherapeutics.com.  
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Ad hoc announcement pursuant to Art. 53 LR  
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CONTACT:
RELIEF THERAPEUTICS Holding SA
Jack Weinstein
Chief Financial Officer and Treasurer  
contact@relieftherapeutics.com

FOR MEDIA/INVESTOR INQUIRIES:  
Rx Communications Group
Michael Miller
+1-917-633-6086
mmiller@rxir.com


Disclaimer:  This  communication  expressly  or  implicitly  contains  certain  forward-looking  statements
concerning RELIEF THERAPEUTICS Holding SA. Such statements involve certain known and unknown risks,
uncertainties and other factors, including (i) whether aviptadil will ever be approved in the U.S., the U.K.,
or the E.U. for the treatment of respiratory failure in patients with COVID-19, and (ii) those risks discussed
in RELIEF THERAPEUTICS Holding SA's press releases and filings with the SIX, which could cause the actual
results,  financial  condition,  performance  or  achievements  of  RELIEF  THERAPEUTICS  Holding  SA  to  be
materially different from any future results, performance or achievements expressed or implied by such
forward-looking statements. RELIEF THERAPEUTICS Holding SA is providing this communication as of this
date and does not undertake to update any forward-looking statements contained herein as a result of
new information, future events or otherwise.

 

https://www.t-online.de/gesundheit/...wie-schlimm-ist-b-1-1-529-.html

SIE KÖNNEN ES NENNEN, WIE SIE WOLLEN (RLF-100, AVIPTADIL, ZYESAMI) - WIR BESITZEN DAS PATENT FÜR DIE FORMULIERUNG DIESES SYNTHETISCHEN PEPTIDS SELBST IN VIELEN LÄNDERN* - ALSO WERDEN WIR AM VERKAUF DIESES PEPTIDS IN DIESEN LÄNDERN* IN INTRAVENÖSER UND INHALATIVER FORM BETEILIGT.
Im Moment befinden wir uns in einer Vergleichsstudie mit SOC Remdesivir, um herauszufinden, ob wir vielleicht das bessere Medikament für diesen Zweck sind. Es gibt so viele Medikamente in Studien zur Behandlung von Covid-19, aber WIR sind das EINZIGE, das mit der SOC verglichen wird. Wir können uns also alle darauf einigen, dass wir besser sind als Remdesivir.
Wenn ja - SOC in der Tasche.
Wenn ja - NDA in der Tasche.
Einfache Mathematik:
Wenn man davon ausgeht, dass in den USA nur IV-Bestellungen/Verkäufe von 1.000.000 Behandlungen zu je 10.000 $ erfolgen, ergibt das ein Bruttoeinkommen von 10 Mrd. $ x 1/2 für den Nettogewinn und dann 1/2 für den Anteil von Relief, das sind 2,5 Mrd. $ netto x das durchschnittliche Pharma-KGV von 23 ergibt eine Marktkapitalisierung von 57,5 Mrd. $ geteilt durch 4 Mrd. ausstehende Aktien ergibt einen SP von etwa 15 $.
DAS IST NUR DIE IV FÜR DIE USA!
+ IV weltweit
+ Inhalator weltweit
+ alle anderen Anwendungen bei Krankheiten mit Atemstillstand
Bitte - tun Sie sich selbst einen Gefallen und schauen Sie sich die Videos von Dr. Joey Johnson auf YouTube an - er erklärt, warum, was und wann RLF getan hat, was sie getan haben und was in Zukunft zu erwarten ist, viel besser als irgendjemand auf diesem Board es je getan hat.
GLTA-Händler
*) Polen, USA, Spanien, Japan, Österreich, Mexiko, Europäisches Patentamt

 

und die FDA/WHO stehen mal wieder am Anfang . Impfstoff gegen Omicron in ca. 100 Tagen verfügbar , wirksames Therapeuticum Aviptadil sofort verfügbar . Auf was wird gewartet ? :-(


https://www.cash.ch/news/politik/...-infizierte-weisen-starke-1862762

https://www.cash.ch/news/politik/...eckkehrern-aus-suedafrika-1862708

https://www.cash.ch/news/politik/...rona-super-mutante-wie-ny-1862104
 

wurden Flieger ohne Test verlassen und jetzt ??

https://www.aerotelegraph.com/...sende-am-flughafen-schiphol-isoliert  

wäre wohl der Systemcrash
von daher sehe ich hier noch eine Chance für Relief.  

https://ir.nrxpharma.com/news-events/...entifies-significantly-higher  

To open the online version please click here.

Dear Sir or Madam,

We would like to draw your attention to the following ad hoc announcement pursuant to Art. 53 LR  of RELIEF THERAPEUTICS Holding SA:
Relief Therapeutics Announces Executive Changes

   Nermeen Varawalla, MD, PhD, MBA appointed Chief Medical Officer, replacing Gilles Della Corte, MD
   Jeremy Meinen promoted to Chief Accounting Officer
   Marco Marotta promoted to Chief Business Officer



Geneva, Switzerland, November 30, 2021 – RELIEF THERAPEUTICS Holding SA (SIX: RLF, OTCQB: RLFTF, RLFTY) (“Relief”), a biopharmaceutical company seeking to provide patients therapeutic relief from serious diseases with high unmet need, announced today a series of executive changes.



Nermeen Varawalla, MD, PhD, MBA has been appointed to the position of Chief Medical Officer, reporting to Raghuram (Ram) Selvaraju, PhD, MBA, Chairman of Relief. Dr. Varawalla will replace Gilles Della Corte, MD, who is leaving to pursue other opportunities. Nermeen brings to Relief deep expertise in clinical trials and medical affairs, having successfully led numerous international teams and clinical development programs for the global adoption of new pharmaceuticals and medical devices.



“Nermeen’s more than 30 years of international experience in the pharmaceutical sector, including her proven clinical development and regulatory expertise and experience within the rare disease space, is a major asset which we will immediately leverage as we seek to expand our clinical pipeline through our recently announced strategic collaboration with InveniAI, and as we progress our current proprietary and partnered product development programs,” stated Dr. Selvaraju. “Her contributions will be invaluable across the board including, of course, as it relates to the potential of RLF-100™ (for, among other respiratory issues, complications of COVID-19), the prospective launch of ACER-001 to treat Urea Cycle Disorders in 2022, and our other pipeline programs.”



Dr. Varawalla will join Relief from Atlantic Healthcare plc, a specialist pharmaceutical company with late-stage clinical assets for inflammatory bowel disease and gastrointestinal dysmotility in rare diseases, where she served as Chief Medical Officer and Head of Clinical Development. Before that, Dr. Varawalla was Managing Director of Clinstrat Ltd, a life science and healthcare business consultancy, where, among other projects, she worked with private equity firms to develop the investment thesis and business plan for the buy-out of BTG plc’s specialty pharmaceutical business unit, valued at approximately $1 billion. Before that, Dr. Varawalla was Senior Vice President and Head of Clinical Development at BTG International plc, where she led a global team responsible for clinical development of the company’s product portfolio across both pharmaceutical and medical device business units before it was acquired by Boston Scientific for $4.4 billion in 2019.



Earlier, Dr. Varawalla was Chief Medical Officer at Accord Healthcare UK, an international division of Intas Pharmaceuticals and Executive Vice President of Lambda Therapeutic Research, Intas’ full-service contract research organization. She began her career as a physician in obstetrics and gynecology at KEM Group of University Hospitals, Mumbai before continuing her specialist training at NHS University Hospitals in the United Kingdom.  She is the current President of the INSEAD UK Alumni Association and is presently Chair, Medical Advisory Group, Atorvia Health Technologies and a Member of the International Advisory Council of the Oxford India Centre for Sustainable Development.



Dr. Varawalla received both her MBBS, Bachelor of Medicine and Surgery, and MD degree from the University of Mumbai; her PhD from the University of Oxford where she was a Rhodes Research Fellow and her MBA from INSEAD.

“I am honoured and delighted to accept the role of Chief Medical Officer with Relief,” said Dr. Varawalla. “I look forward to working with the company’s talented management team to develop and commercialize new medicines that will address important unmet medical needs for patients around the world.”

Relief also announced today that Jeremy Meinen, who currently serves as Relief’s Vice President of Finance and Administration, will also assume the role of Chief Accounting Officer. In that new role, he will continue to report to Jack Weinstein, Relief’s Chief Financial Officer and Treasurer.



Marco Marotta, who became part of Relief upon Relief’s acquisition of APR Applied Pharma Research SA (APR), has been promoted to Chief Business Officer, responsible for business development activities across the entire company, including strategic partnering, the management of the InveniAI collaboration and Relief’s various in-licensing and out-licensing initiatives. He will continue to report to Paolo Galfetti, President of Relief Europe. Mr. Marotta has deep expertise in operations, sales and business development in the pharmaceutical industry. During his tenure with APR, he has increased the organization’s presence in Asia and South America, executing multiple, key licensing and co-development deals. Mr. Marotta holds a Master of Science in Engineering from the University of Naples and an Executive MBA from Bocconi University.  



Dr. Selvaraju added, “Today’s announced management appointments and changes reflect the expansion of Relief’s pipeline and expected future opportunities and will more strongly position the company for continued growth going forward. As I congratulate Nermeen, Jeremy and Marco on their new roles, I would like to extend our collective gratitude to Gilles for his significant contributions during what has been a truly transformative year for Relief and wish him the very best in his future endeavors.”



ABOUT RELIEF

Relief focuses primarily on clinical-stage programs based on molecules with a history of clinical testing and use in human patients or a strong scientific rationale. Relief’s drug candidate, RLF-100™ (aviptadil), a synthetic form of Vasoactive Intestinal Peptide (VIP), is in late-stage clinical testing in the U.S. for the treatment of respiratory deficiency due to COVID-19. As part of its pipeline diversification strategy, in March 2021, Relief entered into a Collaboration and License Agreement with Acer Therapeutics for the worldwide development and commercialization of ACER-001. ACER-001 is a taste-masked and immediate release proprietary powder formulation of sodium phenylbutyrate (NaPB) for the treatment of Urea Cycle Disorders and Maple Syrup Urine Disease. In addition, Relief's recently completed acquisitions of APR Applied Pharma Research SA and AdVita Lifescience GmbH bring to Relief a diverse pipeline of marketed and development-stage programs.



RELIEF THERAPEUTICS Holding SA is listed on the SIX Swiss Exchange under the symbol RLF and quoted in the U.S. on OTCQB under the symbols RLFTF and RLFTY.  For more information, visit www.relieftherapeutics.com.  Follow us on LinkedIn.





CONTACT:

RELIEF THERAPEUTICS Holding SA

Jack Weinstein

Chief Financial Officer and Treasurer

contact@relieftherapeutics.com
            

§

FOR MEDIA/INVESTOR INQUIRIES:

Rx Communications Group

Michael Miller

+1-917-633-6086

mmiller@rxir.com





Disclaimer: This communication expressly or implicitly contains certain forward-looking statements concerning RELIEF THERAPEUTICS Holding SA. Such statements involve certain known and unknown risks, uncertainties and other factors, including those risks discussed in RELIEF THERAPEUTICS Holding SA's press releases and filings with the SIX, which could cause the actual results, financial condition, performance or achievements of RELIEF THERAPEUTICS Holding SA to be materially different from any future results, performance or achievements expressed or implied by such forward-looking statements. RELIEF THERAPEUTICS Holding SA is providing this communication as of this date and does not undertake to update any forward-looking statements contained herein as a result of new information, future events or otherwise.

+++ End of announcement +++
MC Services AG
Handelsregister/Commercial Register: Amtsgericht Augsburg HRB 2117
Vorstand/Management Board: Raimund Gabriel, Anne Hennecke
Aufsichtsrat/Supervisory Board: Johannes Gabriel (Vorsitzender/Chairman)
This message may contain confidential and/or privileged information. If you are not the addressee or authorized to receive this for the addressee, you must not use, copy, disclose or take any action based on this message or any information herein. If you have received this message in error, please advise the sender immediately by reply e-mail and delete this message. Thank you for your cooperation.

If you wish to be removed from the RELIEF THERAPEUTICS Holding SA distribution list, please click here.

In accordance with the new EU General Data Protection Regulation (GDPR), we ask for your consent to continue sending you press releases and other information. If we do not receive any feedback from you, we will continue to send you press releases in the future. You can revoke your consent to receive information and to store data at any time and without giving reasons by e-mail to contact@mc-services.eu.




Relief Therapeutics kündigt Änderungen in der Geschäftsführung an
- Nermeen Varawalla, MD, PhD, MBA wird zum Chief Medical Officer ernannt und ersetzt damit Gilles Della Corte, MD
- Jeremy Meinen wird zum Chief Accounting Officer befördert
- Marco Marotta wird zum Chief Business Officer befördert

Genf, Schweiz, 30. November 2021 - RELIEF THERAPEUTICS Holding SA (SIX: RLF, OTCQB: RLFTF, RLFTY) ("Relief"), ein biopharmazeutisches Unternehmen mit dem Ziel, Patienten therapeutische Linderung bei schweren Krankheiten mit hohem ungedecktem Bedarf zu verschaffen, gab heute eine Reihe von Veränderungen in der Geschäftsführung bekannt.

Nermeen Varawalla, MD, PhD, MBA wurde in die Position des Chief Medical Officer berufen und berichtet an Raghuram (Ram) Selvaraju, PhD, MBA, den Vorsitzenden von Relief. Dr. Varawalla wird Gilles Della Corte, MD, ersetzen, der das Unternehmen verlässt, um sich anderen Möglichkeiten zu widmen. Nermeen Varawalla bringt bei Relief fundierte Fachkenntnisse in den Bereichen klinische Studien und medizinische Angelegenheiten ein, da sie zahlreiche internationale Teams und klinische Entwicklungsprogramme für die weltweite Einführung neuer Arzneimittel und medizinischer Geräte erfolgreich geleitet hat.

"Nermeens mehr als 30-jährige internationale Erfahrung im pharmazeutischen Sektor, einschließlich ihrer nachgewiesenen Expertise in der klinischen Entwicklung und in regulatorischen Fragen sowie ihrer Erfahrung im Bereich der seltenen Krankheiten, ist ein großer Vorteil, den wir sofort nutzen werden, wenn wir unsere klinische Pipeline durch unsere kürzlich angekündigte strategische Zusammenarbeit mit InveniAI erweitern und unsere aktuellen eigenen und partnerschaftlichen Produktentwicklungsprogramme vorantreiben", erklärte Dr. Selvaraju. "Ihre Beiträge werden in allen Bereichen von unschätzbarem Wert sein, natürlich auch in Bezug auf das Potenzial von RLF-100™ (u. a. zur Behandlung von Atemwegserkrankungen und Komplikationen bei COVID-19), die für 2022 geplante Markteinführung von ACER-001 zur Behandlung von Harnstoffzyklusstörungen und unsere anderen Pipeline-Programme."

Dr. Varawalla wechselt zu Relief von Atlantic Healthcare plc, einem spezialisierten Pharmaunternehmen mit klinischen Produkten im Spätstadium für entzündliche Darmerkrankungen und gastrointestinale Dysmotilität bei seltenen Krankheiten, wo sie als Chief Medical Officer und Leiterin der klinischen Entwicklung tätig war. Davor war Dr. Varawalla Geschäftsführerin von Clinstrat Ltd, einer Unternehmensberatung für Biowissenschaften und Gesundheitswesen, wo sie unter anderem mit Private-Equity-Firmen zusammenarbeitete, um die Investitionsthese und den Geschäftsplan für die Übernahme der Spezialpharmasparte von BTG plc zu entwickeln, die mit etwa 1 Milliarde Dollar bewertet wurde. Davor war Dr. Varawalla Senior Vice President und Leiterin der klinischen Entwicklung bei BTG International plc, wo sie ein globales Team leitete, das für die klinische Entwicklung des Produktportfolios des Unternehmens in den Geschäftsbereichen Pharmazeutika und Medizinprodukte verantwortlich war, bevor das Unternehmen 2019 von Boston Scientific für 4,4 Milliarden US-Dollar übernommen wurde.

Zuvor war Dr. Varawalla Chief Medical Officer bei Accord Healthcare UK, einer internationalen Abteilung von Intas Pharmaceuticals, und Executive Vice President von Lambda Therapeutic Research, dem Full-Service-Auftragsforschungsunternehmen von Intas. Sie begann ihre Karriere als Ärztin für Geburtshilfe und Gynäkologie an der KEM Group of University Hospitals in Mumbai, bevor sie ihre Facharztausbildung an den NHS University Hospitals in Großbritannien fortsetzte. Sie ist derzeit Präsidentin der INSEAD UK Alumni Association, Vorsitzende der Medical Advisory Group von Atorvia Health Technologies und Mitglied des International Advisory Council des Oxford India Centre for Sustainable Development.

Dr. Varawalla erwarb sowohl ihren MBBS (Bachelor of Medicine and Surgery) als auch ihren MD-Abschluss an der Universität von Mumbai, ihren Doktortitel an der Universität von Oxford, wo sie ein Rhodes Research Fellow war, und ihren MBA am INSEAD.

"Ich fühle mich geehrt und freue mich, die Rolle des Chief Medical Officer bei Relief zu übernehmen", sagte Dr. Varawalla. "Ich freue mich darauf, mit dem talentierten Managementteam des Unternehmens zusammenzuarbeiten, um neue Medikamente zu entwickeln und zu vermarkten, die einen wichtigen, ungedeckten medizinischen Bedarf für Patienten auf der ganzen Welt decken werden."

Relief gab heute außerdem bekannt, dass Jeremy Meinen, der derzeit als Vice President of Finance and Administration von Relief tätig ist, auch die Rolle des Chief Accounting Officer übernehmen wird. In dieser neuen Funktion wird er weiterhin an Jack Weinstein, Reliefs Chief Financial Officer und Schatzmeister, berichten.

Marco Marotta, der mit der Übernahme von APR Applied Pharma Research SA (APR) Teil von Relief wurde, wurde zum Chief Business Officer befördert und ist für die Geschäftsentwicklung des gesamten Unternehmens verantwortlich, einschließlich strategischer Partnerschaften, des Managements der InveniAI-Kooperation und der verschiedenen Einlizenzierungs- und Auslizenzierungsinitiativen von Relief. Er wird weiterhin an Paolo Galfetti, Präsident von Relief Europe, berichten. Herr Marotta verfügt über weitreichende Erfahrung in den Bereichen Betrieb, Verkauf und Geschäftsentwicklung in der pharmazeutischen Industrie. Während seiner Amtszeit bei APR hat er die Präsenz der Organisation in Asien und Südamerika ausgebaut und mehrere wichtige Lizenz- und Co-Development-Deals abgeschlossen. Herr Ma

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Moderna-Chef: Aktuelle Corona-Impfstoffe weit weniger wirksam gegen Omikron

Die neue Coronavirus-Variante Omikron stellt nach Ansicht von Moderna -Chef Stephane Bancel die Impfstoffhersteller vor grosse Herausforderungen.

30.11.2021 09:13

Es werde vermutlich Monate dauern, bis die Pharmabranche in grossem Stil Vakzine herstellen könne, die auch bei dieser Variante wirkten, sagte der Chef des US-amerikanischen mRNA-Impfstoffherstellers der "Financial Times" (Dienstag). Die bestehenden Impfstoffe dürften hingegen weit weniger wirksam sein als gegen frühere Stämme. "Der Rückgang dürfte erheblich sein. Ich weiss nur nicht (um) wie viel, weil wir auf die Daten warten müssen", sagte Bancel.

Moderna und der US-Konkurrent Pfizer mit seinem deutschen Partner Biontech überprüfen aktuell, ob sie ihre neuen Impfstoffen an die Omikron-Variante anpassen müssen. Daten darüber, wie die vorhandenen Impfstoffe gegen die Variante wirkten, dürften laut Bancel innerhalb von zwei Wochen vorliegen.

Da die Hersteller nicht sofort Milliarden Dosen der an Omikron angepassten Impfstoffe auf den Markt bringen könnten, sei es in der Zwischenzeit sinnvoll, Älteren und Menschen mit geschwächtem Immunsystem stärkere Auffrischungsimpfungen zu verabreichen, empfahl der Moderna-Chef. Dabei sagte Bancel voraus, dass Moderna im kommenden Jahr insgesamt zwei bis drei Milliarden Dosen der neuen Vakzine produzieren könne.

Die Weltgesundheitsorganisation WHO misst der Omikron-Variante zwar ein sehr hohes Risiko bei und hat sie als besorgniserregend eingestuft. Gleichzeitig hatte die UN-Behörde aber auch betont, dass die Wissenschaft noch sehr wenig darüber wisse, wie sich Omikron auf den Verlauf der Pandemie auswirken wird. Die Risiko-Bewertung sei deshalb mit einem sehr hohen Unsicherheitsfaktor behaftet und könne sich noch ändern.

Bancel zeigte sich weniger zuversichtlich: "Alle Wissenschaftler mit denen ich gesprochen habe, sind der Meinung: 'Es wird nicht gut gehen'." Laut dem Moderna-Chef deuten die hohe Zahl der Omikron-Mutationen auf dem Spike-Protein, das das Virus zur Infektion menschlicher Zellen verwendet, sowie die rasche Ausbreitung der Variante in Südafrika darauf hin, dass die derzeitige Impfstoffgeneration im nächsten Jahr wohl geändert werden muss.

Insgesamt beträfen 32 der 50 Mutationen in der Omikron-Variante das Spike-Protein, sagte der Moderna-Chef. Die meisten Experten gingen davon aus, dass eine so stark mutierte Variante erst in ein oder zwei Jahren auftauchen würde, fügte der Manager hinzu.

Quelle: https://www.cash.ch/news/top-news/...logie-moderna-chef-aktuelle-c...  

https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/...uitability-model  

November 30, 2021: Meeting of the Antimicrobial Drugs Advisory Committee (AMDAC) Live
Video Information  The Center for Drug Evaluation and Research (CDER) plans to hold the November 30, 2021,
meeting of the Antimicrobial Drugs Advisory Committee virtually via YouTube platform. Please
note that the YouTube live video of the meeting will not broadcast until the meeting begins at
approximately 9:00 a.m. ET on November 30, 2021. While CDER is working to ensure that the
YouTube video feed is stable throughout the meeting, there may be instances where its
transmission is interrupted; staff will work to re-establish the transmission as soon as possible.
CDER plans to post archived webcasts after the meeting.  

A YouTube broadcast of the meeting can be accessed at the following web address:
https://www.youtube.com/watch?v=fR9FNSJT64M  

Erwartete pharmakologische Rolle von Aviptadil bei COVID-19

Hier der Originallink: https://link.springer.com/article/10.1007/s11356-021-17824-5

Abstrakt

Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) ist ein Neuropeptid, das von den Lymphzellen produziert wird und eine wichtige Rolle bei immunologischen Funktionen zur Kontrolle der Homöostase des Immunsystems spielt. VIP wurde als starker entzündungshemmender Faktor identifiziert, der sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunität stärkt. Seit Dezember 2019 wurde SARS‐Cov‐2 für die weltweit verbreitete Krankheit COVID‐19 verantwortlich gemacht. Zur Behandlung von COVID-19 stehen noch keine spezifischen Therapien oder 100 % wirksame Impfstoffe zur Verfügung. Die Neupositionierung von Medikamenten kann eine Strategie darstellen, und mehrere Medikamente wurden umfunktioniert, darunter Lopinavir/Ritonavir, Remdesivir, Favipiravir und Tocilizumab. Dieses Papier beschreibt die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften des synthetischen VIP-Medikaments (Aviptadil), das derzeit in klinischen Studien getestet wird. Eine patentierte Formulierung von vasoaktivem Darmpolypeptid (VIP), RLF-100 (Aviptadil) wurde entwickelt und schließlich 2001 von der FDA für Humanstudien und 2005 von der europäischen Arzneimittelbehörde zugelassen für die Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie im Jahr 2005. Zulassungen für neue Arzneimittel (IND) für Humanstudien mit Aviptadil wurden sowohl von der US-amerikanischen FDA als auch von der EMEA garantiert. Vorläufige klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstützen. Allerdings haben solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID‐19‐Patienten besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. Es wurde 2001 von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung des akuten Atemnotsyndroms und 2005 für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Orphan Drug Designation ausgezeichnet und EMEA. Vorläufige klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstützen. Allerdings haben solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID‐19‐Patienten besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. Es wurde 2001 von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung des akuten Atemnotsyndroms und 2005 für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Orphan Drug Designation ausgezeichnet und EMEA. Vorläufige klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstützen. Allerdings haben solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID‐19‐Patienten besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID-19-Patienten haben besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID-19-Patienten haben besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich.

Einführung

Gemäß der Klassifizierung des National Institute of Health (NIH)/Food and Drugs Administration (FDA) ist Atemversagen eines der wichtigsten Kennzeichen von COVID-19 (Li und Ma 2020 ). Etwa 50% der Fälle sind aufgrund mangelnder Versorgung und Beatmung stark intensiviert (Robert et al. 2020 ). Mehrere Leitmoleküle versuchen, in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse zu erzielen, darunter Aviptadil, das sich derzeit in Phase II/III der klinischen Studien befindet, wo seine pharmakologischen Wirkungen gegen COVID untersucht werden. Nach einigen belastbaren Informationen wird es nun seit Juni 2020 als inhalative Darreichungsform verwendet (Scavone et al. 2020 ). Aviptadil ist eine synthetische Form des humanen vasoaktiven intestinalen Polypeptids (VIP) (Mathioudakis 2021 .).). Diese Übersichtsarbeit zeigt den etablierten Wirkmechanismus von Aviptadil, der offensichtlich durch die beträchtliche Menge an Daten aus zuverlässigen klinischen Studien gestützt wird. Das vasoaktive Polypeptid kommt in Betracht, da es an VPAC1-Rezeptoren bindet, die in den Lungenalveolarzellen vom Typ II (AT-II) in der Lunge vorhanden sind. Diese verbindliche Vorgeschichte leitet die Studie im Zusammenhang mit der COVID-19-Erkrankung ein. AT-II-Zellen machen nur 5% der Epithelzellen in der Lunge aus, sind aber entscheidend für den Sauerstofftransfer und die Surfactant-Produktion und sind auch für die Bildung von alveolären Typ-1-Zellen verantwortlich (Singh und Chaturvedi 2020 ; Moody et al. 2000 ; Maurer 2020). ACE2 ist ein Oberflächenrezeptor, der auf Typ-II-Zellen vorhanden ist und selektiv vom SARS-CoV-2-Virus angegriffen wird (Jia et al. 2005 ). In der Lunge ist eine hohe Menge an vaso-intestinalen Polypeptiden vorhanden, und die Bindung an die AT-II-Zellen verhindert die NMDA-induzierte Caspase-3-Aktivität (Poduri et al. 2020 ). Die Aktivierung führt zur Hemmung der IL6- und TNFα-Produktion (Tanaka et al. 2014 ). AT-II hilft auch bei der Vorbeugung von Lungenödemen und reguliert die Produktion von Surfactant (Han und Mallampalli 2015 ). Aviptadil wirkt als Barriere an der Alveolarschnittstelle und schützt die Lunge vor dem Versagen und andere Organe vor der Beeinflussung (clinicaltrials.gov 2021 .)). In der Phase-II-Studie gab es einen offensichtlichen Ausgang gegen COVID19, bei der fünf Studien unter dem Einfluss der Europäischen Regulierungsbehörde (europa.eu 2021 ) durchgeführt wurden. Die Infusion von Aviptadil zeigte gute Ergebnisse mit einigen Nebenwirkungen, einschließlich Veränderungen des Blutdrucks, der Herzfrequenz und des EKGs (Lythgoe und Middleton 2020 ). Es wurde festgestellt, dass Aviptadil vorteilhafte Wirkungen bei der Wiederherstellung von Funktionen bei pulmonaler Hypertonie, ARDS und akuter Lungenverletzung ausübt (Johnson und Matthay 2010 ). Frühere Forschungen und neuere klinische Studien haben gezeigt, dass eine COVID-induzierte Pneumonitis mit einer Aviptadil-Infusion mit maximaler intensiver Sorgfalt behandelt werden kann (Petkov et al. 2003 .).). Begleiterkrankungen wie Rauchen und kardiovaskuläre Komplikationen führen zu einer schlechten Wirksamkeit von Aviptadil (Chatila et al. 2008 ). Im Mai 2020 wurde die Notfallanwendung von Remdesivir von der FDA zugelassen, die vollständig auf oberflächlichen Ergebnissen beruhte, jedoch nicht so signifikant; andererseits ist Aviptadil eine wirksame und sichere Alternative (fda.gov 2021 ).

Vasoaktives Darmpeptid

Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) ist ein proteinhaltiges Peptidhormon, das aus 28 Aminosäuren besteht (Iwasaki et al. 2019 ). VIP ist ein Neuropeptid, das sowohl von Immunzellen als auch von Nervenenden synthetisiert und abgegeben wird, was sowohl mit zentralen als auch peripheren Aktivitäten verbunden ist (Grant et al. 2006 .).). VIP wird vom NANC-Nervensystem (nonadrenergic noncholinergic autonomic nerventransmitter) freigesetzt, das ein hemmender Neurotransmitter ist. VIP bindet an zwei seiner Rezeptoren, VPAC-1 und VPAC-2, die zur Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehören. VIP aktiviert zusammen mit dem Hypophysen-Adenylat-Cyclase-aktivierenden Polypeptid (PACAP) VPAC-1 und VPAC-2. VIP zeigt verschiedene physiologische Wirkungen im Magen-Darm-Trakt und mischt sich auch dort in eine pathologische Kaskade ein; Darmkontraktilität und Zellmotilität werden durch die VIP-Wirkung gezeigt. Die Aktivierung von VPAC-1 zeigt signifikante Ergebnisse im Dickdarm, wenn sie an Mäusen und Menschen getestet wird. Im Fall des Rattenileums zeigt es vorherrschende Wirkungen in Schleimhaut- und Submukosaschichten. Die VPAC-1-Aktivierung zeigt auch epitheliale Funktionen, Schleimsekretion, Ionentransport, sowie Zellvermehrung. Als eines der stärksten Neuropeptide des menschlichen Körpers weist VIP ein ausgeprägtes Expressionsmuster innerhalb der viszeralen Atemwege sowie der Nasenschleimhaut auf (Dérand et al.2004 ) (Abb. 1 ).

 

Abb. 1

Abbildung 1

Unterschiedliche pathologische und physiologische Wirkung von VIP auf den Magen-Darm-Trakt, den Darm, die Immunzellen, die Atemwege und den suprachiasmatischen Kern des Gehirns. VIP hilft bei der Darmkontraktion und erhöht die Beweglichkeit der glatten Muskulatur bei GIT

VIP-Produktion im Körper

Es wird von mehreren Stellen des ZNS, der Speicheldrüse, der PNS-Nervenenden usw. produziert und im suprachiasmatischen Nucleus des Hypothalamus gespeichert. VIP übt die Kontrolle über den SCN aus, der den zirkadianen Rhythmus reguliert und im Hypothalamus gespeichert wird, der intern synchronisiert wird (Achilly 2016 ). Das Chiasma opticum befindet sich genau an der Kreuzung der Region zwischen zwei Sehnerven, wo die VIP-Produktion und ihre lokalisierte Wirkung beobachtet werden (Ban et al. 1997). Ebenso produzieren der Magen-Darm-Trakt (GIT) und die Bauchspeicheldrüse VIP. Während seiner Freisetzung im GIT wirkt es auf die Hauptzellen und setzt Pepsinogen frei. Wenn es auf GIT einwirkt, besteht die grundlegende Funktion von VIP darin, die Motilität der glatten Muskulatur zu erhöhen. Bewegen sich die anderen Muskeln im GIT schneller als der Schließmuskel, spricht man von einer Entspannung, und wenn sie sich langsamer bewegen als der Schließmuskel, spricht man von einer Kontraktion (Prasse et al. 2010 ).

Funktionen und Verwendungen von VIP

Bei GIT entspannt es den unteren Ösophagussphinkter, die Gallenblase und den Magen und erhöht die Wassersekretion im Pankreassaft, Gallensaft und Pepsinogen. Es reduziert auch die Magensäuresekretion im Magen (innerbody.com 2020 ). Die Hauptfunktion von Aviptadil wird im Alveolarsack der Lunge beobachtet. Darüber hinaus verursacht es bei CVS eine koronare Vasodilatation, wodurch die Vasospastik reduziert und der Blutdruck gesenkt wird. Andererseits übt es als Ergebnis der Stimulation von β 1 -adrenergen Rezeptoren ionotrope (erhöht die Herzkontraktionen) und chronotrope (erhöht die Herzfrequenz) Wirkungen aus . VIP wird daher wahrscheinlich eine wichtige Rolle im Vagus-Herzbeschleunigersystem spielen (letstalkacademy.com 2020). Immunologisch blockiert Aviptadil wiederum die Freisetzung von TNFα und IL-6. Es bewirkt eine Verringerung von Ödemen, die durch HCL verursacht werden. Aviptadil hilft bei der Bildung von TH 2 und CD8 + -Zellen, die wesentliche Bestandteile des zerstörerischen Immunreaktionsteams sind, aber es verringert die Aktivierung von CD4 + -Zellen. Es fördert die TH 2 - Weg sowie Tregs (Zhang und ein 2007 ). Aviptadil wird hauptsächlich zur Anwendung bei der COVID-Behandlung in Betracht gezogen, da es geschädigte Zellen im Atmungssystem beeinflusst und die Atembarriere stärkt. Aviptadil ist eine injizierbare Form eines vasoaktiven intestinalen Polypeptids (VIP) in Kombination mit adrenergischem Phentolamin (Lisi et al. 2020). Es wird hauptsächlich in Kombination (Phentolamin und mit anderen Arzneimitteln) zur Behandlung von erektiler Dysfunktion verwendet. Die wichtigsten Nebenwirkungen wie niedriger Blutdruck und erhöhtes Herzzeitvolumen sind die einzigen berichteten Nachteile (Steers 2020 ). Wie wir wissen, ist Aviptadil ein synthetisches Peptid und wurde daher entwickelt, um die Nebenwirkungen zu minimieren. VIP wird in den Geschlechtsorganen sowohl bei Männern als auch bei Frauen exprimiert, wo es mit der Sexualfunktion in Verbindung gebracht wird (Azadzoi und Siroky 2010 ). Es wird auch verwendet, um die vaginale Schmierung zu erhöhen. Es reguliert auch die Prolaktinsekretion aus höheren Zentren der Hypophyse, wo die Prolaktinsekretion für die Milchproduktion in den Brustdrüsen verantwortlich ist (Al-Chalabi et al. 2020 ).

VIP-Aktivität im Atmungssystem

Die Schlüsselrolle von VIP wird in den Alveolen ausgeübt, da es homöostatische Funktionen im Atmungssystem aufweist (kidshealth.org 2020). Die jüngsten Erkenntnisse haben über seine bronchodilatatorischen und vasodilatatorischen Wirkungen berichtet. Es kann die Sekretion von Haushaltsschleim über submuköse Herkunft induzieren. Andererseits hat es, wie bereits erwähnt, eine immunmodulatorische Wirkung, die eine Suppression der humoralen Immunantwort und einen Umbau der Bronchialumgebung zusammen mit einer vaskulären und entzündlichen Abschwächung einschließt. Der Gasaustausch findet in der Alveolarwand statt, das Blut-Kohlendioxid fließt durch die Alveolen und Sauerstoff gelangt in die Blutgefäße. Dieses Alveolenepithel, das Bindegewebe und das Endothel der Blutgefäße bilden zusammen eine Membran, die als Atembarriere bezeichnet wird. Aviptadil hilft, die Barriere zu halten und das Coronavirus will sie durchbrechen (Knudsen und Ochs 2018 .)). In den Alveolen sind zwei Zelltypen vorhanden, nämlich Typ-1-Pneumozyten und Typ-2-Pneumozyten, wobei Aviptadil auf letztere einwirkt. Vasoaktives intestinales Peptid weist Affinität zu zwei Rezeptoren auf, wobei der erste (VPAC-1R) allgemein als Typ-1-Pneumozyten bezeichnet wird und der zweite (VPAC-2R) allgemein als Typ-2-Pneumozyten bekannt ist. VPAC-1 kommt hauptsächlich in Leber, Lunge, Nieren, Brustdrüsen, Milz, Lymphozyten, Dünndarm und Magenschleimhaut vor. VPAC-2 ist in der glatten Muskulatur verschiedener Organe sowie in den Gefäßwänden, dem Nebennierenmark und der Netzhaut vorhanden (Brandt und Mandiga 2020 ).

Typ-2-Pneumozyten  

Typ-2-Pneumozyten besitzen in sich zwei Rezeptoren. Der erste ist der ACE 2 -Rezeptor und der zweite ist der VPAC-1- oder VIP-1-Rezeptor. Die virale Affinität zum ACE2-Rezeptor ist sehr hoch und es zerstört die Atembarriere bei der Bindung an diesen. Auf der anderen Seite bindet VIP an den VPAC-1-Rezeptor und schützt die Zelle vor der destruktiven Wirkung des Corona-Virus (Zhao et al. 2010 .).). Typ-1-Pneumozyten sind flache Zellen, die in fast 95 % der gesamten Alveolen beobachtet werden, und Typ-2-Pneumozyten sind die größeren Zellen, die etwa 5 % der gesamten Alveolen ausmachen. Die Rolle von Typ-2-Pneumozyten besteht darin, die Tensidschicht und den Sauerstofftransfer der Typ-1-Pneumozyten zu erzeugen sowie die Atembarriere aufrechtzuerhalten. Die Funktion der Tensidschicht besteht darin, die Oberflächenspannung innerhalb der Alveolen zu reduzieren und deren Kollabieren zu verhindern (sciencedirect.com 2020). Daher ist es notwendig, Typ-2-Pneumozyten zu schützen, denn wenn sie beschädigt sind, wird nicht nur der Teil der Lunge beschädigt, sondern die Fähigkeit, diesen Teil zu reparieren, wird aufgrund des Fehlens von Typ-1-Zellen reduziert. Aviptadil wirkt als Atembarriere und besitzt eine Schutzfunktion. Niedrigere Dosen des Medikaments induzieren eine Bronchodilatation, während höhere Dosen die Atembarriere schützen (Kia'i und Bajaj 2020 ) (Abb. 2 ).

Abb. 2

Figur 2

Darstellung von zwei Typen von Pneumozyten in den Alveolen und Typ I und Typ II Pneumozyten. VPAC-1- und ACE-II-Rezeptor auf Typ-II-Pneumozyten vorhanden. Pneumozyten vom Typ I, Epithelzellen und Endothel von Blutgefäßen bilden die Atembarriere

VIP-Auswirkungen auf Atemwegserkrankungen

Aviptadil zeigt seine physiologische und pathologische Wirkung bei Atemwegserkrankungen wie Asthma, COPD, Mukoviszidose, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und Sarkoidose (Lindén et al. 2003 ). Es wurde beobachtet, dass VIP einen entscheidenden Einfluss auf den Weg hat, der zu PAH führt. Im Fall von pulmonaler arterieller Hypertonie wurden bei Mäusen verminderte Serum- und Lungengewebespiegel beobachtet. Andererseits führt die Elimination des VIP-Gens zu einer moderaten oder höheren Inzidenz von PAH (Morrell et al. 2013). In den klinischen Studien initiierte Aviptadil eine Verringerung des mittleren Lungendrucks mit einer begleitenden Erhöhung der kardiovaskulären Ausbeute und einer gemischten venösen Blutoxygenierung. Darüber hinaus zeigten spätere Untersuchungen seine immunmodulatorischen Wirkungen. Schließlich beugt VIP auch der bronchialen Hyperaktivität, optional zur präkapillären pneumonischen Hypertonie, vor (Leuchte et al. 2008 ). Es gibt nicht viele Beweise für Studienmaterial bezüglich der Aktivität von VIP bei Sarkoidose, aber positive Studiendaten bezüglich Sarkoidose werden berichtet. Es zeigt entzündungshemmende Wirkungen und reduziert die TNF-Aktivität. Auf der anderen Seite Asthma, bei dem es sich um eine anhaltende entzündliche Erkrankung handelt, die durch Th 2 . vermittelt wirdZellen, TREGS, Mastzellen, Eosinophile, Neutrophile, zusammen mit der Beteiligung von Zellen mesenchymalen Ursprungs, wie Epithel- und Endothelzellen, Fibroblasten und glatte Muskelzellen, werden überwiegend betroffen. Asthma ist durch Bronchokonstriktion und Immunreaktion gekennzeichnet, so dass VIP eine mildernde Wirkung auf Asthma hat. Ein pharmakologischer Agonist von VIP könnte auch eine andere zielgerichtete Therapie ergänzen und für Patienten geeignet sein, da Kortikosteroide und Anticholinergika schwere Nebenwirkungen aufweisen (Spencer und Weller 2010 ; Qureshi et al. 2014 .).). COPD wird mit dem Th1-Weg interveniert, der durch die Wirkung von VIP nicht beeinflusst wird. Andererseits wird der Th2-Weg durch die Wirkung von VIP herunterreguliert, von dem berichtet wurde, dass es die Apoptose von alveolären L2-Zellen durch Tabakrauch-induzierte Zytotoxizität hemmt und folglich die Entwicklung der Krankheit verhindert (Wei und Sheng 2018 .).). Die Schleimabsonderung in der Lunge wird durch Acetylcholin und VIP bewirkt, die bis zu einem gewissen Grad synergistisch wirken. Physiologisch geht dieser Synergismus bei Mukoviszidose verloren; somit wird die VIP-Sekretion in diesem Fall verringert. In ähnlicher Weise ist die Reaktion der submukösen Organe auf VIP bei Patienten mit Mukoviszidose verblasst. Aviptadil verursacht eine Erhöhung des CFTR-Spiegels mit einem dreifachen Anstieg des Cl-Ausflusses in Bronchialepithelzellen (Saint-Criq und Gray 2017 ; Dasenbrook 2020 ).

Einführung in SARS-CoV-2  

Die Coronavirus-Krankheit wurde im Jahr 2019 identifiziert und daher als COVID-19-Krankheit bezeichnet. Erreger ist das neuartige Coronavirus, das auch als Coronavirus des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) bekannt ist. Die Weltgesundheitsorganisation hat COVID-19 zu einer globalen Pandemie erklärt. Das Virus wurde erstmals im Dezember 2019 in Wuhan (Hubei) in China identifiziert. Es wurde in den Atemwegen der infizierten Patienten gefunden, was ein Hinweis auf den neuen β-Stamm des Coronavirus war. Hier wird die detaillierte Struktur von SARS-CoV-2 sowie seine Interaktion mit dem Rezeptor demonstriert.

SARS-CoV-2-Struktur

SARS-CoV-2 ist ein nicht segmentiertes ssRNA-Virus mit positivem Sinn, das von einer großen Anzahl glykosylierter Spike-Proteine ​​umhüllt ist und die Oberfläche des Virus bedeckt (Singh et al. 2020 ). Das SARS-CoV-2-Virus ist 29,9 kb lang und besteht aus vier Hauptstrukturproteinen, die das Glykoprotein der kleinen Hülle (E), das Glykoprotein der Membran (M), das Glykoprotein Nukleokapsid (N) und das Glykoprotein Spike (S) (Astuti und .) sind Ysrafil 2020). Das N-Protein ist die funktionelle Einheit des SARS-CoV-2-Virus. Es befindet sich im Bereich des endoplasmatischen Retikulum-Golgi-Apparats und ist strukturell an das Nukleinsäurematerial des Virus angeheftet. Da das Protein mit der viralen RNA verbunden ist, ist das Protein an Prozessen beteiligt, die das virale Genom und den viralen Replikationszyklus umfassen (McBride et al. 2014 ). Das M-Protein spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Bestimmung der Struktur des Virus (Ghosh et al. 2021 ). Es hilft bei der Stabilisierung von Nukleokapsiden und dem N-Protein-RNA-Komplex innerhalb des inneren Virions, wodurch es die Vervollständigung des viralen Zusammenbaus erleichtert (Neuman et al. 2011 ). Das E-Protein spielt eine bedeutende Rolle bei der Produktion und Reifung des Virus (Ruch und Machamer 2012). Das S-Protein ist ein Transmembranprotein des Klasse-1-Typs des trimeren TM-Glykoproteins, das für den Eintritt des Virus verantwortlich ist. Das S-Protein ist der Schlüsselfaktor für eine Virusinfektion (Bosch et al. 2003 ). Der trimere Teil des S-Proteins ist die Grundeinheit für die Bindung des S-Proteins an den Rezeptor. Der S1-Teil des S-Proteins besteht aus der Rezeptor-Bindungsdomäne oder RBD, die hauptsächlich beim Bindungsprozess hilft. Der S2-Teil enthält die HR-Domäne, die Heptad-Repeat oder HR1 und HR2 umfasst und für die Fusion des Virus mit der Zellmembran verantwortlich ist (Du et al. 2009 ) (Fig. 3 ).

Abb. 3

Figur 3

Struktur von SARS-CoV-2 mit N-Protein, E-Protein, S-(Spike-)Protein und M-Protein. Das N-Protein ist die funktionelle Einheit des SARS-CoV-2-Virus. Das E-Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Produktion und Reifung des Virus. Das S-Protein ist ein Protein vom Transmembrantyp. Es handelt sich um ein trimeres TM-Glykoprotein der Klasse 1, das für den Eintritt des Virus verantwortlich ist. Das S-Protein ist der Schlüsselfaktor für eine Virusinfektion. Das M-Protein spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Bestimmung der Struktur des Virus

SARS-CoV-2-Interaktion mit Rezeptor

Die Invasion von SARS-CoV-2 in die Lungenbahn führt hauptsächlich zur Zerstörung der Atemschranke, die sich aus Epithelgewebe, Bindegewebe und dem Endothel der Blutkapillaren zusammensetzt (Gu und Korteweg 2007 ). Die Diffusion von O 2 und CO 2 erfolgt über die Atembarriere; Daher beeinflusst jedes Problem mit der Atembarriere den Atmungsprozess. Epithelgewebe weist alveoläre Epithelzellen oder Pneumozyten auf, die von zwei Typen sind: Typ I und Typ II. SARS-CoV-2 bindet an die Typ-II-Pneumozyten, die in den Alveolenwänden vorhanden sind (Cardani et al. 2017). Pneumozyten vom Typ II haben eine sehr entscheidende Bedeutung für die Produktion von Surfactant, Pneumozyten vom Typ I und vor allem für den Sauerstofftransfer (Fehrenbach 2001 ). Es hilft vor allem bei der Aufrechterhaltung der Atembarriere (LeMessurier et al. 2020 ). Pneumozyten vom Typ II besitzen einen Angiotensin-Converting-Enzym-2-(ACE2)-Rezeptor, der für die virale Anheftung verantwortlich ist. SARS-CoV-2 muss vor der Bindung an ACE2 aktiviert werden (Zhang et al. 2020 ). Aktivierung bedeutet die Exposition der S1/S2-Stelle des viralen S-Proteins gegenüber dem Rezeptor (Coutard et al. 2020 ). Für die Aktivierung des SARS-CoV-2 ist neben dem viralen S-Protein das Typ-II-Transmembran-Protease-Serin-Protein oder TMPRSS2 verantwortlich (Simmons et al. 2013 .).), was den Viruseintritt erleichtert. Das S-Protein bindet zum Priming an TMPRSS2, was zur Spaltung des S-Proteins an der S1/S2-Stelle führt. Die Spaltung der S1/S2-Stelle legt das rezeptorbindende Protein frei, das sich auf dem S1-Teil des S-Proteins befindet. Furin ist neben TMPRSS2 auch für die Aktivierung des S-Proteins verantwortlich (Thunders and Delahunt 2020 ). Der S1-Teil des Proteins bindet an den ACE2-Rezeptor und erleichtert so den Viruseintritt. Der S2-Teil steht im Zusammenhang mit der Fusion der Virusmembran mit der Zelle, wodurch eine weitere Virusinfektion ausgelöst wird. Das SARS-CoV-2 bindet auch an den Gangliosid-Typ-1-Rezeptor (GM 1). Die Bindung von SARS-CoV-2 an den ACE 2-Rezeptor schädigt auch wichtige Zellen des Immunsystems, wie Makrophagen und dendritische Zellen (Tang et al. 2020 .).). Der Eintritt von SARS-CoV-2 löst die angeborene Immunantwort aus, die zur Ansammlung von alveolären Makrophagen führt, die sich von Monozyten aus dem Knochenmark unterscheiden (Merad und Martin 2020 ), die als erste Verteidigungslinie fungieren. ADAM 17, ein Metallopeptidase-Enzym, wirkt als Shedding-Enzym für den ACE2-Rezeptor (Heurich et al. 2014 ). Die Abspaltung des ACE2-Rezeptors beinhaltet die Spaltung und Freisetzung der Domäne, die an das S-Protein des Virus bindet. Eine Virusinfektion fördert eine erhöhte Immunantwort, die proinflammatorisch sein kann (Wu et al. 2020 ) (Abb. 4 ).

Abb. 4  

(Wu et al. 2020 ) (Abb. 4 ).

Abb. 4

Figur 4

Bindung von SARS-CoV-2 an Typ-II-Pneumozyten und Makrophagen an der ACE2-Enzymstelle unter Verwendung von Spike-Protein, das durch TMPRSS2 oder Furin auf den Zellen aktiviert wird. Das ACE2-Enzym wird von ADAM17 freigesetzt, einer Metallopeptidase, die für den Bindungsprozess zur Verfügung steht

Immunologische Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion

SARS-CoV-2 bindet an die Zelle, indem es an den ACE2-Rezeptor bindet. Das S-Protein des Virus weist eine Bindungsaffinität gegenüber der ACE2-Bindungsdomäne auf. Dies führt zur Verschmelzung des Virus mit den gesunden Zellen, was zum Eindringen von viraler RNA führt (Zhou et al. 2015 ). Die infizierte Zellmaschinerie wird verwendet, um durch Replikation mehr RNA zu produzieren. Bei diesem Prozess findet eine Zelllyse statt. Wenn die neuen Viruszellen in der infizierten Zelle produziert werden, durchbrechen sie die Zellmembran, um herauszukommen (Lodish et al. 2000). Die NK- oder natürlichen Killerzellen, die den angeborenen Arm des Immunsystems darstellen, stellen dar, dass die Proteinmenge auf der Membran der infizierten Zelle nicht optimal ist, was weiter zeigt, dass die Zelle infiziert ist und die innere Maschinerie nicht richtig funktioniert (Vivier et al. 2011 ). Eine normale Zelle produziert das Protein des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse 1 (MHC1), das von den NK-Zellen identifiziert wird und gesunde Zellen vor dem Angriff von NK-Zellen schützt (Paul und Lal 2017 .).). Andererseits produzieren die mit SARS-CoV-2 infizierten Zellen dieses komplexe Protein nicht, da ihr Zellkern nicht gesünder ist; Daher werden die NK-Zellen aktiviert und greifen diese infizierten Zellen weiter an. Die NK-Zellen lösen NMDA-induzierte Caspasen aus, die die Zelle auf den apoptotischen Weg vorbereiten. Außerdem setzen die NK-Zellen ein Enzym namens PERFORIN frei, das ein Loch in die Zielzellen schlägt und dann Granzym sendet, das die Zelle zur Apoptose auslöst (Topham und Hewitt 2009 .).). Immer wenn eine Zelle mit dem Virus infiziert wird, tritt ihr zellulärer Abwehrmechanismus in Aktion, indem Interferone, insbesondere Interferon β, freigesetzt werden, was ein Signal für die Nachbarzellen ist, viel stärker zu werden, um der Virusinfektion zu widerstehen. Das SARS-CoV-2 hemmt den zellulären Abwehrmechanismus. Virales Protein verhindert die Interferonproduktion der infizierten Zellen, da die zelluläre Maschinerie entführt wird (Frieman und Baric 2008). Dadurch werden die Nachbarzellen von der Situation in der Nähe nicht wahrgenommen und bleiben anfällig für den Virusangriff. Die Infektion von Makrophagen und dendritischen Zellen durch SARS-CoV-2 induziert Konformationsänderungen in der Membran, an der Antigen viralen Ursprungs befestigt ist, und wirken somit als Antigen-präsentierende Zellen (APCs), die sich naiven T-Zellen präsentieren. In Gegenwart von IL-4 oder IL-13 werden T-Helfer-2-(Th2)-Zellen in die Nähe gebracht und setzen den Th2-Weg fort, der entzündungshemmend wirkt. Andererseits bringt IL-12 Th1-Zellen ein, die den Th1-Weg aufweisen, der im Gegenteil entzündungsfördernd wirkt (Bellinghausen et al. 2003 .).). SARS-CoV-2 verstärkt hauptsächlich die entzündungsfördernde Wirkung und die Sekretion von stärker entzündlichen Molekülen. Dies führt auch zu einer erhöhten Produktion von Zytokinen und Chemokinen, nämlich CXCL1, CXCL2, CCL3, CCL4, CCL5/RANTES, CXCL10, CXCL1 und CXCL2 bringt Neutrophile, während CCL3, CCL4 und CCL5/RANTES Makrophagen, Monozyten einbringen und T-Zellen. Diese Chemokine fungieren als Signale für die Makrophagen, Monozyten und andere Immunzellen, um den Entzündungsprozess zu unterstützen. CXCL10 ist derjenige, der für den Zytokinsturm verantwortlich ist. Obwohl Makrophagen als wichtige antivirale Wirkstoffe fungieren, macht es das ACE2-Enzym zu einer Beute für SARS-CoV-2 und macht das Lungenparenchym somit anfällig für den Virusangriff (Coperchini et al. 2020 ) (Abb. 5 ).

Abb. 5

Abbildung5

Ein Eindringen von viraler RNA in die Zelle verursacht den Zelltod aufgrund des Aufbrechens der Zellmembran und den Nachweis von NK-Zellen aufgrund des Fehlens des MHC-1-Proteins. NK-Zellen setzen Perforin frei, das ein Loch in die Zelle bohrt und dann Granzyme freisetzt, die Apoptose verursachen. B Eine Virusinfektion hemmt den Kern der infizierten Zelle, Interferon β freizusetzen. C SARS-CoV-2 bindet an Makrophagen und initiiert die Sequenz der Chemokinfreisetzung und des Zytokinsturms

RAS-Pfad

Der RAS-Weg wird von entscheidenden Zellen ausgeführt, die als juxtaglomeruläre (JG) Zellen bezeichnet werden, bei denen es sich um Renin-sekretierende spezialisierte glatte Muskelzellen handelt (Gomez und Sequeira-Lopez 2018 ). Die Reninproduktion ist das Ergebnis eines niedrigen Blutdrucks; sympathische Nerven feuern die JG-Zellen während Stress und Signale von Macula densa-Zellen, die in distalen gewundenen Tubuli vorhanden sind (DCT) (Persson 2003 ; Peti-Peterdi und Harris 2010 ). Bei niedrigem Blutdruck stimulieren die Macula densa-Zellen JG-Zellen über Prostaglandine, die als lokale Botenstoffe fungieren (Sparks et al. 2014 ). Angiotensinogen, ein inaktives Protein (485 Aminosäuren lang), das von den Leberzellen produziert wird, wird durch Renin in ein aktives Protein Angiotensin 1 (10 Aminosäuren lang) umgewandelt (Nehme et al.2019 ). Das in den Endothelzellen vorhandene Enzym ACE 1 wandelt Angiotensin 1 in Angiotensin 2 (8 Aminosäuren lang) um, das etwas aktiver ist als Angiotensin 1. Angiotensin 2 bewirkt eine Kontraktion der glatten Muskulatur der Blutgefäße, wodurch zunehmender Widerstand. Es wirkt auf die Hypophyse und setzt antidiuretisches Hormon (ADH) frei, das den Widerstand in den Blutgefäßen erhöht, wodurch die Nieren mehr Wasser speichern können (Benigni et al. 2010 ; Boone und Deen 2008 ). Angiotensin 2 wirkt auch auf die Nebenniere, um Aldosteron freizusetzen, das hilft, Wasser und Salze in der Niere zu speichern. Das Interessante am RAS-System ist, dass es in der Niere beginnt und endet (Lefebvre et al. 2019 ) (Abb. 6).

Abb. 6

Abbildung6

Der RAS-Signalweg zeigt, wie verschiedene Reize wie die Senkung der Blutdrucksignale des sympathischen Nervs und eine niedrige Salzkonzentration die Reninproduktion induzieren, die bei der Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin-I hilft, das durch das in den Endothelzellen des Blutes vorhandene ACE-II-Enzym weiter in Angiotensin-II umgewandelt wird Schiffe

ACE1/ACE2 Ausgleichs-RAS

Wie bereits erwähnt, induziert Angiotensin 2 eine Vasokonstriktion, andererseits ist es entzündungsfördernd (Brewster und Perazella 2004 ). Angiotensin 2 bindet an den AT1-Rezeptor und produziert in der Zelle reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Die Produktion von ROS ist nicht nur für die Zelle, sondern auch für ihre umgebenden Zellen toxisch (Pendergrass et al. 2009 ). Sobald ROS aus der Zelle freigesetzt wird, beginnt es die umgebenden Zellen zu schädigen, wodurch eine Triggerreaktion ausgelöst wird, um die Makrophagenaktion einzuleiten und sie in die Nähe zu bringen, wodurch das Immunsystem weiter aktiviert wird (Nita und Grzybowski 2016 ). Angiotensin 2 verursacht Entzündungen, Apoptose und Gewebeumbildung, die hauptsächlich das Lungen- und Herzgewebe betreffen und daher ein optimales Gleichgewicht erfordern (Gheblawi et al.2020 ). Die Wirkung des ACE2-Enzyms ist unten in der Abbildung dargestellt ( 7 ).

Abb. 7  

Abb. 7

Abbildung7

A Ausgleich des RAAS-Systems durch das ACE1/ACE2-Enzym durch Ausgleich des Verhältnisses der Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Konzentration. B Ungleichgewicht des RAAS-Systems, verursacht durch SARS-CoV-2 durch Bindung an das ACE2-Enzym, wodurch die Umwandlung von Angiotensin-II in Angiotensin-I gehemmt wird, wodurch eine entzündungsfördernde Wirkung gefördert wird

ACE2 ist eine Carboxypeptidase und für die Zerstörung von Angiotensin 2 verantwortlich (Clarke und Turner 2012 ). Die katalytische Ektodomäne von ACE2 wird mit Hilfe der Metalloprotease ADAM17 aus den Zellen freigesetzt, wie bereits erwähnt (Jia et al. 2005 ). Angiotensin 1 wirkt im Gegensatz zu Angiotensin 2 gefäßerweiternd und entzündungshemmend. Somit werden die Wirkungen des RAS-Wegs sowohl durch ACE1- als auch durch ACE2-Enzyme ausgeglichen (Donoghue et al. 2000 ).

SARS-CoV-2 und RAS

Eine SARS-CoV-2-Infektion führt zu einem großen Ungleichgewicht im RAS-Signalweg. Es wirkt über zwei Wege, nämlich. Hemmung der ACE2-Aktivität und Verringerung der ACE2-Expression. Eine Infektion durch SARS-CoV-2 führt zu einem Ungleichgewicht zwischen ACE1- und ACE2-Produkten, wodurch die Angiotensin-2-Aktivität erhöht wird, was zu einer Gefäßverengung und entzündungsfördernden Wirkungen führt (Behl et al. 2020 ). Dadurch kann der Blutdruck erhöht werden (Danilczyk und Penninger 2006). Die Immunantwort wird durch die Ansammlung von Makrophagen aufgrund des AT1-Signals verstärkt, was die Virusinfektion erhöhen kann. Patienten, die anfälliger für Angiotensin-2-assoziierte Schäden und eine verminderte Aktivität des ACE2-Enzyms während einer SARS-Virusinfektion sind, können aufgrund eines Ungleichgewichts bei ACE1- und ACE2-Produkten eine Kette von schädlichen Wirkungen auslösen (Benigni et al. 2009 ).

Wirkmechanismus von Aviptadil

Die Forschung zur physiologischen Aktivität von VIP in der Atemtherapie hat einige wichtige Verbesserungen bei der COVID-19-Krankheit gezeigt. Von mehreren VIP-Medikamenten hat Aviptadil das Potenzial, als SARS-CoV-Caspase-Blocker zu wirken (Busnadiego et al. 2020 ).

Lokalisierung der Lungengeweberezeptoren

Zunächst ist es wichtig, die Rezeptorlokalisierung der SARS-CoV-Angriffsstelle und der Aviptadil-Anheftungsstelle zu verstehen. Lungenalveoläre Epithelzellen enthalten alveoläre Typ-2-Proteine, die für die Alveolarfunktion und den Gasaustausch verantwortlich sind. Diese Proteine ​​sind auch in Enterozyten vorhanden, also den Zellen, die für den Kontakt mit der äußeren Umgebung verantwortlich sind (Brosnahan et al. 2020 ). Sie sezernieren Surfactant, ein Molekül, das die Oberflächenspannung reduziert und zu den elastischen Eigenschaften der Lunge beiträgt (Lewis und Jobe 1993 ). Diese Zellen haben eine hohe Konzentration von ACE 2 -Rezeptoren auf ihrer Membran, die der Eintrittspunkt für die Anheftung des Virus ist und die Infektion in anderen menschlichen Zellen fortpflanzt (Galanopoulos et al. 2020 .).). Andererseits haben Typ-2-Zellen auch das TMPRSS2-Protein, das durch Bromhexin und Chemostat-Mesylat blockiert wird. Virale Replikation und Ruptur setzen inflammatorisches Cytokinin frei und zerstören die Surfactant-Produktion (Shen et al. 2017 ). Die Aktivität von Aviptadil wird durch Typ-1-VIP-Rezeptoren (VPAC1) und Typ-2-Rezeptoren (VPAC2) vermittelt, die beide durch die Polypeptid-aktivierende Hypophysen-Adenylcyclase (PACAP) aktiviert werden (Martínez et al. 2019 ). VPAC1 kommt im Lungengewebe häufiger vor, während VPAC2 hingegen in glatter Muskulatur, Mastzellen und dem basalen Teil der Lungenschleimhaut am häufigsten vorkommt (Mathioudakis et al. 2013 ). Außerdem ist eine Protein-Caspase vorhanden, die durch NMDA-Zellen induziert wird und den programmierten Zelltod durchführt, wenn sich das Virus anheftet (Parrish et al.2013 ). Interessanterweise sind die Gene, die die entzündliche Caspase kodieren, in der Nähe des menschlichen Chromosoms und des Mauschromosoms vorhanden, wo sie zunächst in inaktiver Form als Procaspase in ruhenden Zellen produziert werden (McIlwain et al. 2013 ).

Aviptadil-Wirkung gegenüber Caspase-Protein

Der erste Schritt bei jeder Virusinfektion ist die Bindung des Virus an eine Wirtszelle durch den Zielrezeptor. SARS-CoV dringt in die Zellen durch Interaktion von viralem Spike oder S-Glykoprotein in Spike (eine Proteinhülle des Coronavirus mit charakteristischer rundköpfiger und hochgestielter Morphologie) mit dem ACE2-Enzym ein, das auf Typ-2-Pneumozyten vorhanden ist (Mariappan et al. 2020 ). Hier führt das TMPRSS2-Protein das S-Protein dazu, sich mit ACE2 zu verbinden, wo ein Teil des Virus auch mit GM1 verbunden wird, dem sogenannten Gangliosid-Typ (Hoffmann et al. 2020 .).). Das Ergebnis dieser Anheftung führt zum Eindringen des Virus in die Zelle und beginnt, mehr Viren zu produzieren, was zur Zelllyse führt. Diese kranke Zelle wird von natürlichen Killerzellen oder CD8-Zellen entdeckt, die dann die Zelle anweisen, sich unter dem Befehl eines Proteins namens Caspase selbst zu töten (Loiseau et al. 2020 ). Hier fungiert Aviptadil als Aasfresser für Zellen. Wenn Aviptadil an den VPAC1-Rezeptor der betroffenen Typ-2-Pneumozyten angelagert wird, führt der sekundäre Mechanismus innerhalb der Zelle zu einer Blockade der Reaktion auf Caspasen. Dadurch wird der Zelltod verhindert (Couvineau und Laburthe 2012). Aviptadil zeigt einen Schutzmechanismus, indem es nicht nur den Zelltod verhindert, sondern auch Immunzellen hemmt, TNF-alpha und den IL6-Faktor zu produzieren, damit Immunzellen nicht überreagieren (Kany et al. 2019 ). Darüber hinaus verbessert Aviptadil den durch nekrotische Störungen induzierten ödematösen Zustand, dh ein akutes Atemnotsyndrom, reduziert so die Flüssigkeitsansammlung und schützt die Lunge (Matthay et al. 2019 ) (Abb. 8 ).

Abb. 8

Abbildung 8

Aviptadil schützt Typ-2-Pneumozyten, indem es an den VPAC-1-Rezeptor bindet und die durch das Coronavirus induzierte Caspase-Wirkung verhindert, die mit Hilfe des ACE-II-Rezeptors auch an die Typ-II-Pneumozyten bindet. Caspase weist die Zellen an, sich selbst zu töten, was die Apoptose fördert

CCL5-, CCL4- und CCL3-Chemokine gehören zur CC-Familie, die auch als Makrophagen-Inflammatorisches Protein-1-beta (MIP-1beta) bekannt ist. Das CCL5/RANTES-Chemokin ist beim Menschen auf Chromosom 17 lokalisiert und aktiviert den G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Seine Hauptaufgabe besteht darin, Leukozyten in entzündliche Stellen und Kanäle einzubinden. Sie werden von T-Zellen mit Hilfe eines bestimmten Zytokins freigesetzt. CCL4 ist ein Chemo-Attraktant für eine Vielzahl von Immunzellen und besitzt eine Spezifität für den CCR5-Rezeptor (Huang und Levitz 2000). Seine Aggregation verursacht chronische Entzündungen und Leberschäden. Sie binden an die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren CCR5 und CCR8 und werden von Monozyten, Neutrophilen, B-Zellen, T-Zellen, Endothelzellen, Fibroblasten und Epithelzellen produziert. CCL3 ist an der akuten Entzündung und Aktivierung von Granulozyten beteiligt (Kategorie der weißen Blutkörperchen, auch bekannt als polymorphkernige Leukozyten) (Chaplin 2010). CXCL2- und CXCL1-Chemokine gehören zur CXC-Familie und werden auch als Makrophagen-Inflammatorisches Protein-2-alpha (MIP-2alpha) bezeichnet. CXCL2 hat eine entzündungsfördernde Wirkung und mobilisiert Zellen, indem es mit dem CXCR2-Chemokinrezeptor auf der Zelloberfläche interagiert. CXCL1 übt eine Immunantwort des Wirts aus, indem es Neutrophile angreift und aktiviert, während es auch die Freisetzung von Proteasen und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zum Abtöten von Mikroben an der Gewebestelle aktiviert. Es vermittelt seine Funktion durch Bindung an den CXCR2-Rezeptor und Glykosaminoglykane (GAG) auf Endothel- und Epithelzellen. Unter diesen verursachen CCL5, CCL4 und CCL3 eine Zunahme bei mehreren Makrophagen, Monozyten und T-Helferzellen, die sich zur Infektionsstelle trüben, da diese die Aktivatoren von Entzündungskörpern sind (Felsenstein et al. 2020 .).; Temerozoet al. 2013 ). In ähnlicher Weise erhöhen CXCL2 und CXCL1 die Neutrophilenaggregation. Aviptadil bindet an Makrophagen oder dendritische Zellen und hemmt die Freisetzung dieser Chemokine, wodurch die Ansammlung von Monozyten, Neutrophilen und anderen Immunzellen reduziert wird. Aviptadil verteidigt Typ-2-Pneumozyten, induziert die Bronchodilatation und unterstützt das Immunsystem (Sokol und Lustre 2015 .)). Sobald Aviptadil mit der NAIVE-T-Zelle des VIP1-Rezeptors verbunden ist, wird der TH2-Weg zurückgebracht, was von der Auslösung der B-Zell-Reaktion begleitet wird, einschließlich des TH2-Wegs zusammen mit CD8-Zellen. Als Ergebnis der Aktivierung zytotoxischer Zellen unterdrückt Aviptadil den TH1-Weg und fördert TREG (T-Regulationsweg oder Immunausgleichsweg oder Immunsuppressivum) und verringert den Tumornekrosefaktor (Flynn et al. 1998 ; Corthay 2009 ). Aviptadil reduziert den IL6-Faktor und die RANTES-Sekretion. Die destruktive Immunantwort wird minimiert und auch die Reaktion auf die Zelle wird kontrolliert. Daher ist das gesamte Immunsystem ausbalanciert und verhindert außerdem die Auslösung eines Zytokinsturms (Tanaka et al. 2014 ).

Klinische Versuche

Die klinischen Studiendaten von Patienten, die Aviptadil einnehmen, zeigen eine schnelle Genesung bei COVID-induziertem Atemversagen. Aviptadil blockiert die Replikation des SARS-COV2-Virus in den Lungenzellen (biospace.com 2020 ). Es wurde beobachtet, dass, wenn das Medikament den Patienten unter Beatmung verabreicht wurde, diese innerhalb von nur 3 Tagen eine schnelle Verbesserung zeigten. Die häufigste Todesursache durch COVID-19 ist Atemstillstand. Darüber hinaus stehen noch einige Versuchsschritte für verschiedene Probleme bzw. Dosierungen von Aviptadil aus. Die kombinierte Behandlung mit einigen anderen Medikamenten wird ebenfalls evaluiert (health.economictimes.indiatimes.com 2020). Nach den jüngsten Studiendaten kann festgestellt werden, dass Aviptadil zu einer sehr schnellen Genesung beiträgt. Im Houston Methodist Hospital wurde vor dem COVID-Test ein geriatrischer COVID-positiver Fall mit Lungentransplantationsanamnese gemeldet. Der Patient zeigte sich mit einer tödlichen immunologischen Reaktion, die durch die Abstoßungsphase vermittelt wurde. In der Abstoßungsphase gibt es viele immunologische Parameter, wie MHC (Major Histocompatibility Complex), die nicht übereinstimmen. Der Körper greift das fremde Gewebe an und versucht es zu zerstören (clinicaltrialsarena.com 2020). Das Hauptziel besteht darin, die tödliche Antigen-Antikörper-Interaktion zu minimieren. Bei einem Patienten mit Nierenversagen in der Vorgeschichte, der an COVID-19 litt, zeigten die Studienberichte eine starke negative Wirkung aufgrund anderer Medikamente, auch da diese Medikamente gemäß dem medizinischen Status dieses Patienten kontraindiziert waren (Nicholson 2016 .).). Experimentell wurden 3 Infusionen von Aviptadil oder RLF-100 verabreicht, um das respiratorische Versagen zu behandeln, als das Subjekt auf die Intensivstation aufgenommen wurde. Innerhalb von 24 h wurde die dritte Infusion verabreicht, und dann wurde eine signifikante Verbesserung der Sauerstoffsättigung beobachtet. Der radiologische Status wurde auch verbessert, da die Entzündung allmählich zurückging. Mehr als 50 % Ergebnis einer partiellen Sauerstofffraktion wurden beobachtet, wie es 146 vor und 285,19 nach der Verabreichung von Aviptadil waren. Die Sauerstoffsättigung (SP02) betrug 95 vor der Medikation und 98 nach der Verabreichung von Aviptadil. Nach 1 Woche wurde die Person von der Intensivstation entlassen, und nachdem sie so gut ansprach, wurde das Medikament an weitere 15 Patienten verabreicht, bei denen die Überlebensrate erhöht war.2020). In der zweiten Fallstudie waren 45 Patienten an Beatmungsgeräten und litten an Atemversagen. In der Zwischenzeit war kein Medikament bei dieser Erkrankung wirksam und niemand kam für die randomisierte kontrollierte Studie in Frage. Eine offene Studie wurde von den Ärzten durchgeführt, die die Patienten über das neue zu injizierende Medikament informierten, von dem nur 21 Patienten für die Injektion von Aviptadil ausgewählt wurden und die restlichen 24 Patienten wie zuvor mit der üblichen Behandlung untersucht wurden. Ungefähr 80 Prozent der Patienten überlebten und erholten sich nach 60 Tagen der Aviptadil-Therapie, und 70 Prozent der Patienten erholten sich mit der Standardbehandlung. Die Beobachtung einer so hohen Erholungsrate, dh einer Überlebensrate, die neunmal höher war als die Erholungsrate der Patienten, war ein starkes Ergebnis. Die Studie wird noch durchgeführt,2021 ). Aviptadil hat langjährige Sicherheitsnachweise in Segment-2-Voruntersuchungen für Sarkoidose, Lungenfibrose, Bronchospasmus und ARDS erbracht. In diesem Segment wurden 8 Patienten mit intensivem ARDS mit einer hohen VIP-Menge behandelt. Als Ergebnis wurden sieben Patienten extubiert und am fünften Tag in Folge lebend gesehen, von denen sechs das Krankenhaus verließen, und nur ein Patient starb an dem unerwünschten kardialen Ereignis (Arondi et al. 2016 ). Im Rahmen der europäischen Zulassungsbehörde wurden fünf Phase-2-Studien mit Aviptadil durchgeführt, die zeigten, dass die IV-Infusion von Aviptadil von gesunden Probanden gut vertragen wird. Die nachteilige Wirkung umfasst Veränderungen der Herzfrequenz oder des EKGs, der Pulsfrequenz.

Seit mehreren Jahren wird Aviptadil auf einigen Intensivstationen in Verbindung mit der Überzeugung verwendet, dass es das Leben schützt und die Funktion bei pulmonaler Hypertonie, ARDS und akuter Lungenverletzung (ALI) verbessert (clinicaltrials.gov 2020 ). Eine routinemäßige Pharmakotherapie mit Aviptadil wurde auch bei kritischen Intensivpatienten beobachtet. Wesentliche Endpunkte können die Entwicklung des Sauerstoffgehalts im Blut und eine verringerte Mortalität sein. Eine klinische Studie mit Aviptadil in Phase II/III läuft noch. Auf der anderen Seite wurde zusätzlich eine Placebo-Studie durchgeführt, um die unterstützende Wirkung neben der Anti-SARS-CoV-2-Wirkung zu beobachten, um die richtige Physiologie im COVID-Zustand aufrechtzuerhalten (prnewswire.com 2020 ) (Tabelle 1 ).  

Tabelle 1 Klinische Studien zu Aviptadil

Von: Erwartete pharmakologische Rolle von Aviptadil bei COVID-19
S. Nein Krankheit Behandlung Datum und Monat Phasen Überwachung
1 COVID-19 Medikament: Aviptadil 67 μg dreimal täglich für 10 Tage August 2020 Phase I Positives Ergebnis in fünf Tagen bei Sterblichkeitsrate, PaO2, FiO2
2 Coronavirus Infektion Das Präparat Aviptadil und das Präparat des Placebos 0,9% NaCl-Lösung März 2020 Phase II Laufende Forschung
3 Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) Medikament Aviptadil (RLF100) oder Placebo dreimal täglich 31.12.2020 Phase II Daten sind in Bearbeitung
4 COVID-19 mit Atemstillstand Medikament Aviptadil bis IV und Standardbehandlung
Medikament: RLP100 (AVIPTADIL) 28.02.2021 Phase II Verbesserung der Sauerstoffsättigung
5 Akute Lungenverletzung Medikament der vernebelten Organisation von Aviptadil und Placebo August 2020 Phase II
Phase III Fortschritte bei mehreren Patienten sowie kritisch in 28 Tagen

Zukunftsperspektiven

RLF-100 ist ein patentiertes System von Aviptadil, das von der FDA in Kombination mit Phentolamin gewährt wurde und von dem erwartet wird, dass es die Möglichkeit für erektile Dysfunktion (ED) bietet. Auf Corpora cavernosum und Corpora spongiosum zeigt es gefäßerweiternde Wirkung. Daher gibt es frühere Beweise dafür, dass Aviptadil frei von störenden Nebenwirkungen ist und bessere Verabreichungsmethoden hat (clinicaltrials.gov 2020 ). Es verbessert auch die Muskelaktivität und den Blutfluss im Magen-Darm-Trakt (Browning und Travagli 2014 ). Aviptadil fördert die GIT-Motilität zusammen mit der Entspannung des unteren Ösophagussphinkters, erhöht die Wassersekretion in Pankreassaft und Galle und erhöht auch die Produktion von Pepsinogen in den Hauptzellen (Kilbinger und Weihrauch 1982 .).), (urology.med.wayne.edu 2020 ). Aviptadil zeigt bei CVS inotrope und chronotrope Wirkungen und optimiert die Blutversorgung, was wiederum die Kontraktionskraft und Herzschläge des Patienten mit insgesamt gesunder Herzwirkung erhöht. Daraus lässt sich auch schließen, dass es in Zukunft neben Infektionskrankheiten auch im CVS eine Bedeutung haben wird (Boyette und Manna 2020 ). Bei Frauen verdoppelt Aviptadil die Vaginalschmierung und reguliert die Prolaktinsekretion (Kariman 2020). Auf der anderen Seite hat Aviptadil oder RLF-100 antizytokin- und entzündungshemmende Eigenschaften. Vorläufige Studien haben seine Schutzfunktion für alveoläre Typ-2-Zellen und die Verhinderung der Replikation des SARS-COV2-Virus in der Lunge gezeigt, wodurch Lungenschäden begrenzt werden. Aviptadil wurde auch von der FDA für akutes Atemnotsyndrom und chronische Lungenerkrankungen zugelassen (Sarkar et al. 2020 ). Bei Patienten mit idiopathischer PAH werden niedrige VIP-Konzentrationen gefunden, jedoch steigt die VIP-vermittelte Rezeptorexpression. Die Substitution von chronischem externem VIP durch ein Aerosol ist für diese Patienten von Vorteil. Die Bewertung der Rolle der VIP-Substitution bei PAH-Patienten ist jedoch noch nicht erfolgt, was auch für die Formulierung als COVID-Therapie unerlässlich ist (Wu et al. 2011 .).). Aviptadil besitzt eine pulmonale und intrapulmonale Selektivität, insbesondere bei chronischer Hypoxämie oder Lungenerkrankung. Die erste gemeldete Genesung betraf einen 54-jährigen Mann, der sich mit einer Lungentransplantation manifestierte und später eine COVID-19-Infektion entwickelte. Die Behandlung mit Aviptadil-Infusion zeigt eine Erholung von COVID. Auf der anderen Seite reguliert Aviptadil besser als jedes andere Medikament die immunologische Reaktion im Körper. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass die Selektivität von Aviptadil auf der pulmonalen Vasodilatation beruht, die wiederum mit einer erhöhten Oxygenierung und einem verringerten Lungenkollaps verbunden ist. Es wird auch vorhergesagt, dass Aviptadil sehr bald auf den Markt kommen wird (Lee und Bora 2020 ; healthwire.co 2020 ).

Abschluss

Die schnelle klinische Verbesserung wurde beim ersten Patienten beobachtet, der mit RLF-100 (Aviptadil) behandelt wurde. Die Hypothese ist, dass VIP AT-II-Zellen verteidigt, Zytokinsturm verhindert und die Sauerstoffversorgung in einer bedrohlichen Lunge erhöht. Wenn sich die Lunge mit einer SARS-CoV-2-Infektion manifestiert, spielt VIP eine entscheidende Rolle. Bei Patienten mit Beatmungsgeräten und ECMO (extrakorporale Membranoxygenierung) mit unterschiedlicher Anamnese wurde nach 3 Tagen FDA-Notfallbehandlung mit RLF-100 mit IND-Zulassung an mehreren klinischen Standorten eine schnelle Genesung berichtet. Aviptadil ist das erste vasoaktive intestinale Peptid, das als erste COVID-19-Therapie entwickelt wurde, um die Replikation des SARS-CoV-2-Virus in der Wirtszelle einschließlich Monozyten zu hemmen. RLF-100 oder Aviptadil ist ein synthetisches menschliches VIP, das ebenfalls patentiert wurde. Es ist auch mit Fast-Tracer-Kennzeichnung versehen. Alle offensichtlichen Daten, die auf der Grundlage klinischer Studien veröffentlicht wurden, scheinen bei der Definition einer pharmakologischen Leitlinie für die COVID-Behandlung sehr fruchtbar zu sein. In den jüngsten klinischen Studien ist das Gesamtzielergebnis eine enorme Verbesserung der Lebenserwartung durch die Optimierung der Sauerstoffversorgung und die Überwachung des Zytokinsturms bei COVID-19-induziertem Atemversagen.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Unzutreffend.

Abkürzungen

RAS:

Renin-Angiotensin-System

JG-Zellen:

Juxta glomeruläre Zellen

DCT:

Distaler gewundener Tubulus

AS:

Angiotensin-konvertierendes Enzym

ADH:

ADH

ROS:

Reaktive Sauerstoffspezies

SARS-COV:

Schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus

VIP:

Vasoaktives Darmpeptid

COVID-19:

Coronavirus-Krankheit-19

TMPRSS2:

Transmembranprotease, Serin 2

VPAC:

VIP-bindender Rezeptor

PACAP:

Polypeptid-aktivierende Hypophysen-Adenylcyclase

NMDA:

N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor

GM1:

Monosialotetrahexosylgangliosid

TNF:

Tumornekrosefaktor

HCL:

Salzsäure

CCL:

CC-Chemokinligand

CC:

Chemokin

MIP:

Entzündungsprotein von Makrophagen

CCR:

Chemokin-Rezeptor

CXCL:

CXC-Chemokinligand

CXCR4:

Chemokin-Rezeptor 4

GAG:

Glykosaminoglykane

TH-Pfad:

T-Helfer-Weg

CD8:

Differenzierungscluster 8

TREG:

T-Regulationsweg

IL6-Faktor:

Interleukin-6-Faktor

Intensivstation:

Intensivstation

AKUTES LUNGENVERSAGEN:

Akutem Atemnotsyndrom

NS:

Intravenös

EKG:

Elektrokardiogramm

ALI:

Akute Lungenverletzung

PaO2:

Sauerstoffpartialdruck

FiO2:

Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs

FDA:

Food and Drug Administration

ED:

Erektile Dysfunktion

GIT:

Magen-Darmtrakt

PAK:

Pulmonale Hypertonie

IND:

Erforschung eines neuen Medikaments

AT II ZELLEN:

Alveoläre Typ-2-Zellen

ECMO:

Extrakorporale Membranoxygenierung  

https://www.insiderscreener.com/en/company/...therapeutics-holding-sa

update Studie :-)

https://www.insiderscreener.com/en/company/...therapeutics-holding-sa  

https://www.cash.ch/news/politik/...-alle-spitaeler-im-kanton-1864656  

wann soll es denn 'mal hier starten?
Zulassungsprobleme wegen was?
Endlose Studien.

Gut, daß man keinen Zähler mit den Toten eingebaut hat.

Worauf wird noch gewartet?
5 Welle?  

https://www.jpost.com/health-and-wellness/...h-phase-2b3-trial-688052  

https://relieftherapeutics.com/newsblog/...on-a-pathway-for-aviptadil  

Microsoft Updates- neue Impfungen, neue Viren, Mutationen... profitabel.
Neue Welt  

https://www.relieftherapeutics.com/newsblog/...e-threatening-covid-19  

https://relieftherapeutics.com/newsblog/...es-and-exchange-commission

und Investorenkonferenz

https://www.prnewswire.com/news-releases/...ember-16th-301441543.html

und den Markennahmen von NeuroRX zurückgeholt

 U.S. Application Serial No. 90141290
Mark: RLF-100
International Class(es): 005
Owner: Relief Therapeutics Holding AG
Docket/Reference No. 127525.00001

Issue Date: December 15, 2021

year Neurorx was the owner .. --> https://uspto.report/TM/90141290/SUL20201229162844/
and now it came back to Relief